Interview mit Daniel Rodríguez Gutiérrez – Senior Scientist, Translational Medicine, Clinical Big Data, Universitätsspital Zürich (USZ)
Zur Studie: Zentrale Rollen hatten Prof. Brigitte Leeners (Senior Author) und Dr. Marianne Rebecca Spalinger (Co-first Author). Daniel Rodríguez Gutiérrez war als Mitautor an der Studie beteiligt. Weitere Co-Autorinnen und Co-Autoren: Alina Astorri, Julian Metzler und Isabell Witzel.
Herr Rodríguez Gutiérrez wer sind Sie und was war Ihre Rolle in dieser Studie am Universitätsspital Zürich?
Ich bin Translational Scientist mit mehr als zehn Jahren Erfahrung im Bereich metabolischer und endokrinologischer Erkrankungen. Vor zwei Jahren bin ich als Junior-Gruppenleiter in die Forschungsgruppe von Prof. Brigitte Leeners am Universitätsspital Zürich eingetreten, mit dem Ziel, die Krankheitsmechanismen der Endometriose besser zu verstehen und zur Entwicklung neuer klinischer Lösungen für weltweit betroffene Patientinnen beizutragen.
Was war die zentrale Frage hinter der Studie, und warum ist sie für die Endometriose-Forschung relevant?
Eine der grössten Herausforderungen in der Endometriose-Forschung ist die ausgeprägte Heterogenität der Erkrankung. Patientinnen lassen sich nur schwer in einheitliche Gruppen einteilen, da jede Person – und sogar jede einzelne Läsion innerhalb derselben Person – unterschiedliche Eigenschaften aufweisen kann.
Die zentrale Frage unserer Studie war daher, ob Zellen aus verschiedenen Typen von Endometriose-Läsionen unterschiedliche biologische Eigenschaften besitzen. Um dies zu untersuchen, haben wir die zellulären Eigenschaften der drei wichtigsten Läsionstypen analysiert: ovarielle Endometriome, oberflächliche peritoneale Läsionen und tief infiltrierende Läsionen. Das Verständnis dieser Unterschiede ist ein wichtiger Schritt hin zu wirksameren und gezielteren Therapien.
Sie haben endometriale Stromazellen untersucht. Was sind Stromazellen, und weshalb sind sie bei Endometriose besonders interessant?
Stromazellen bilden das stützende Gerüst vieler Organe. In der Gebärmutterschleimhaut, dem sogenannten Endometrium, geben endometriale Stromazellen dem Gewebe Struktur, unterstützen dessen monatliche Erneuerung und verändern ihre Funktion, um eine Schwangerschaft zu ermöglichen, wenn sich ein Embryo einnistet.
Bei Endometriose können kleine Fragmente endometriumähnlichen Gewebes – bestehend aus Drüsenzellen und insbesondere Stromazellen – ausserhalb der Gebärmutter überleben und wachsen. Diese Stromazellen ähneln stark denjenigen innerhalb der Gebärmutter, was es schwierig macht, sie gezielt zu behandeln, ohne gesundes Gewebe zu beeinträchtigen. Gleichzeitig entwickeln Stromazellen in Endometriose-Läsionen besondere Eigenschaften, die es ihnen ermöglichen, sich an fremden Orten anzuheften, dort zu überleben und sich auszubreiten. Das Verständnis dieser Besonderheiten ist entscheidend, um künftig präzisere Therapien zu entwickeln, die gezielt krankes Gewebe angreifen und gesundes Gewebe schonen.
Welche Läsionstypen haben Sie verglichen, und warum war dieser Vergleich wichtig?
Endometriose-Läsionen werden üblicherweise anhand ihrer Lage und Eindringtiefe in drei Haupttypen eingeteilt: oberflächliche peritoneale Endometriose, ovarielle Endometriome und tief infiltrierende Endometriose.
Oberflächliche peritoneale Läsionen sind Herde auf der Oberfläche des Bauchfells, der dünnen Auskleidung des Beckens und der Bauchhöhle. Sie sind die häufigste Form und oft mit Schmerzen verbunden. Ovarielle Endometriome sind Zysten an den Eierstöcken; sie können gross werden, die Eierstockfunktion beeinträchtigen und sind häufig mit einer fortgeschrittenen Erkrankung assoziiert. Tief infiltrierende Läsionen wachsen tief in das Gewebe hinein und können Organe wie Darm, Blase oder Harnleiter betreffen, was häufig mit starken Schmerzen und Vernarbungen einhergeht.
Mehrere dieser Läsionstypen können gleichzeitig bei derselben Patientin auftreten. Durch den Vergleich der verschiedenen Läsionstypen auf zellulärer Ebene können wir besser erklären, warum Symptome, Krankheitsverlauf und Therapieansprechen so unterschiedlich sind, und damit den Weg zu individuelleren und wirksameren Behandlungsansätzen ebnen.
Wie sind Sie bei der Gewinnung/Isolation der Zellen vorgegangen, und was war der Vorteil Ihrer gewählten Methode?
Um die Eigenschaften der betroffenen Zellen zu untersuchen, müssen sie zunächst von anderen Zellen und Bestandteilen des Gewebes getrennt werden. Dies ist besonders schwierig, da viele Zellen im Endometrium sich in Aussehen und Verhalten stark ähneln, was häufig zu gemischten Zellpopulationen führt.
Anstatt auf aggressive Aufbereitungsmethoden zurückzugreifen, haben wir eine natürliche Eigenschaft endometriotischer Stromazellen genutzt: ihre erhöhte Beweglichkeit. Wir haben kleine Gewebestücke in Kultur gebracht und den Stromazellen erlaubt, aktiv aus dem Biopsiematerial herauszuwandern und auf der Kulturoberfläche zu wachsen.
Mit diesem Ansatz konnten wir sehr reine und qualitativ hochwertige Kulturen endometriotischer Stromazellen direkt aus Patientinnenproben gewinnen. Diese Zellen lassen sich im Labor weiter vermehren und behalten dabei wichtige Eigenschaften der ursprünglichen Läsionen, was sie zu einem besonders geeigneten Modell für die Forschung macht.
Welche drei Ergebnisse würden Sie als die wichtigsten Erkenntnisse der Studie hervorheben?
Erstens konnten wir zeigen, dass Stromazellen aus unterschiedlichen Endometriose-Läsionstypen verschiedenes Verhalten zeigen – selbst wenn sie von derselben Patientin stammen. Dies unterstreicht, dass Endometriose auf zellulärer Ebene keine einheitliche Erkrankung ist, sondern sich biologisch deutlich zwischen Läsionstypen unterscheidet.
Zweitens haben wir festgestellt, dass Stromazellen aus Endometriose-Läsionen beweglicher sind, sich aber langsamer vermehren als Zellen aus gesunder Gebärmutterschleimhaut. Dieses veränderte Gleichgewicht zwischen Bewegung und Wachstum könnte erklären, wie sich Läsionen ausbreiten und im Körper bestehen bleiben.
Drittens zeigten Stromazellen aus tief infiltrierenden und oberflächlichen Läsionen eine erhöhte Kontraktilität sowie Veränderungen der Gewebestruktur. Diese Eigenschaften stehen in engem Zusammenhang mit Vernarbung und Schmerzen und könnten erklären, warum bestimmte Läsionstypen häufiger mit schweren Symptomen verbunden sind.
In Ihrer Arbeit beschreiben Sie Unterschiede bei Migration und Proliferation. Was bedeutet das verständlich erklärt, und was sagt es über die Läsionen aus?
Vereinfacht gesagt beschreibt Migration, wie gut sich Zellen bewegen können, während Proliferation angibt, wie schnell sie sich vermehren. In unserer Studie waren Stromazellen aus Endometriose-Läsionen generell beweglicher, vermehrten sich jedoch langsamer als Zellen aus gesunder Gebärmutterschleimhaut. Das bedeutet, dass diese Zellen weniger darauf ausgerichtet sind, schnell an einem Ort zu wachsen, sondern vielmehr darauf, sich auszubreiten und sich an neue Umgebungen anzupassen.
Dieses Verhalten war jedoch nicht bei allen Läsionen gleich. Zellen aus ovariellen Endometriomen zeigten eine besonders ausgeprägte Beweglichkeit, während Zellen aus tief infiltrierenden Läsionen stärker proliferierten und Merkmale der Gewebeumbildung aufwiesen. Diese Unterschiede spiegeln klinische Beobachtungen wider: Einige Läsionen neigen eher zur Ausbreitung oder zum Wiederauftreten, während andere tief ins Gewebe einwachsen und mit Vernarbung und Schmerzen verbunden sind.
Sie berichten auch eine erhöhte Kontraktilität in bestimmten Läsionstypen. Welche Bedeutung könnte das im Zusammenhang mit Vernarbungen oder Schmerzen haben?
Kontraktilität beschreibt die Fähigkeit von Zellen, Zugkräfte auf ihr umgebendes Gewebe auszuüben. Wir konnten zeigen, dass Zellen aus tief infiltrierenden und oberflächlichen Läsionen stärker kontraktil sind – eine Eigenschaft, die häufig mit Gewebeverhärtung und Vernarbung in Verbindung gebracht wird.
Auch wenn wir in dieser Studie keinen direkten Zusammenhang mit Schmerzen messen konnten, könnte eine erhöhte Gewebespannung dazu beitragen zu erklären, warum gerade diese Läsionstypen häufig mit stärkeren Beschwerden assoziiert sind.
Die extrazelluläre Matrix spielt in Ihrer Studie eine zentrale Rolle. Was ist darunter zu verstehen, und was konnten Sie dazu zeigen?
Die extrazelluläre Matrix ist das stützende Gerüst, das Zellen umgibt und Gewebe zusammenhält. Einer ihrer wichtigsten Bestandteile ist Kollagen, ein Protein, das dem Gewebe Festigkeit und Struktur verleiht.
Wir beobachteten, dass Stromazellen aus Endometriose-Läsionen dieses Gerüst aktiv verändern, indem sie beeinflussen, wie Kollagen gebildet und organisiert wird. Diese Veränderungen waren besonders ausgeprägt bei tief infiltrierenden und oberflächlichen Läsionen, bei denen das umliegende Gewebe dichter und weniger flexibel erschien.
Solche Veränderungen der Gewebestruktur sind typisch für Vernarbungsprozesse. Auch wenn unsere Studie Vernarbung bei Patientinnen nicht direkt misst, helfen diese Ergebnisse zu erklären, warum bestimmte Endometriose-Läsionen häufiger mit Gewebeversteifung und anhaltenden Schmerzen verbunden sind.
Sie haben verschiedene Omics-Ansätze eingesetzt (z. B. RNA-Sequenzierung, Proteomics). Was war daran besonders hilfreich, um die Unterschiede zwischen Läsionstypen sichtbar zu machen?
Omics-Ansätze erlauben es, Zellen sehr umfassend zu analysieren, indem sie zeigen, welche Gene aktiv sind und welche Proteine die Zellen tatsächlich produzieren. Das war besonders hilfreich, weil Stromazellen aus verschiedenen Endometriose-Läsionen unter dem Mikroskop sehr ähnlich aussehen können, sich in ihrem Verhalten jedoch deutlich unterscheiden.
Durch die Kombination von RNA-Sequenzierung und Proteomics konnten wir klare, läsionsspezifische molekulare Muster erkennen, die mit Zellbewegung, Gewebeumbau und Stoffwechsel zusammenhängen. Dadurch konnten wir besser verstehen, warum sich verschiedene Läsionstypen im Körper unterschiedlich verhalten.
Welche Grenzen hat die Studie, und welche nächsten Schritte sind aus Ihrer Sicht am wichtigsten?
Unsere Studie basiert auf Zellen, die im Labor kultiviert wurden. Dies ermöglicht eine detaillierte Analyse einzelner Mechanismen, kann jedoch die Komplexität des menschlichen Körpers, in dem viele Zelltypen miteinander interagieren, nicht vollständig abbilden. Zudem haben wir kein Gewebe von Frauen ohne Endometriose eingeschlossen, da die Gewinnung wirklich gesunder Gebärmutterschleimhaut invasive Eingriffe erfordern würde und mit ethischen sowie praktischen Herausforderungen verbunden ist; zudem ist selbst scheinbar unauffälliges Gewebe bei Frauen mit Endometriose oft bereits durch die Erkrankung beeinflusst.
Die nächsten wichtigen Schritte bestehen daher darin, die Wechselwirkungen von Stromazellen mit anderen Zelltypen, etwa Immun- und Nervenzellen, zu untersuchen und zelluläre Veränderungen stärker mit Symptomen und Therapieansprechen zu verknüpfen, um gezieltere Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Prof. Brigitte Leeners und Dr. Marianne Rebecca Spalinger hatten zentrale Rollen in der Studie. Welche Beiträge waren aus Ihrer Sicht besonders prägend?
Prof. Brigitte Leeners spielte eine zentrale Rolle durch ihre klinische Leitung, die diese Studie überhaupt möglich gemacht hat. Ihre Unterstützung war entscheidend für die Einwerbung von Fördermitteln, den Zugang zu Patientinnenproben sowie die enge Verknüpfung von klinischer Praxis und Laborforschung. Ihre langjährige Erfahrung und strategische Perspektive prägten die Ausrichtung der Studie massgeblich.
Dr. Marianne Rebecca Spalinger leitete wesentliche Teile der wissenschaftlichen Arbeit und brachte entscheidende Expertise in den Omics-Analysen ein. Ihr tiefes Wissen in der Transkriptomik und Proteomik war ausschlaggebend für die Interpretation der komplexen Datensätze und die Übersetzung molekularer Ergebnisse in biologisch relevante Zusammenhänge.
Darüber hinaus wäre diese Forschung ohne die enge Zusammenarbeit aller beteiligten Forschenden, Klinikerinnen und Kliniker, technischen Mitarbeitenden, unserer sehr engagierten study nurse und vor allem der Patientinnen, die ihre Proben zur Verfügung gestellt haben, nicht möglich gewesen. Ihr gemeinsamer Beitrag war grundlegend für den Erfolg der Studie.
Was ist die wichtigste Botschaft, die Betroffene aus dieser Studie mitnehmen können?
Endometriose ist eine komplexe und sehr vielseitige Erkrankung, doch unsere Studie zeigt, dass diese Vielfalt messbar und wissenschaftlich erklärbar ist. Indem wir genauer untersuchen, wie sich verschiedene Läsionen verhalten, beginnen wir klarere Muster zu erkennen, die uns verstehen lassen, warum die Erkrankung Menschen so unterschiedlich betrifft.
Dieses wachsende Verständnis eröffnet reale Chancen für Fortschritte. Jede neue Erkenntnis legt einen weiteren Baustein für eine individuellere Versorgung. Auch wenn noch viel zu erforschen bleibt, bringen uns Studien wie diese Schritt für Schritt näher an Behandlungen, die besser auf die jeweilige Situation der Betroffenen abgestimmt sind.
Wenn Sie Ärztinnen und Ärzten einen Gedanken aus der Studie mitgeben könnten: welcher wäre das?
Ein zentrales Fazit ist, dass Fortschritte in der Endometriose-Behandlung von einer starken translationalen Forschung abhängen, bei der Klinik und Forschung eng zusammenarbeiten. Nur durch die Kombination klinischer Erfahrung mit biologischer Grundlagenforschung lässt sich die Komplexität der Erkrankung wirklich verstehen und wissenschaftliche Erkenntnisse in bessere, gezieltere Therapien für Patientinnen umsetzen.
Herzlichen Dank, Herr Rodríguez Gutiérrez, für das Gespräch und die verständlichen Einblicke in Ihre Arbeit. Wir schätzen Ihr Engagement sehr und wünschen Ihnen und dem gesamten Team weiterhin viel Erfolg bei der weiteren Forschung.
